Titolo del brevetto: Procedura per la preparazione di coniugati della doxorubicina con l'albumina umana lattosaminata
Data di deposito: 07/05/2004
Ambito territoriale di tutela: Stati Uniti, Europa, Spagna, Gran Bretagna, Grecia, Italia, Canada
Inventori: Prof. Luigi Fiume, Prof.ssa Giuseppina Di Stefano, Dr.ssa Marcella Lanza (Dipartimento di Patologia Sperimentale)
Stato: disponibile per accordi di licenza
Background
Il brevetto riguarda una procedura di preparazione di un coniugato della doxorubicina (DOXO) con l’albumina umana lattosaminata (L-HSA). La DOXO è un farmaco antineoplastico attivo su molti tumori solidi. La L-HSA è una neoglicoproteina che entra solamente negli epatociti normali e neoplastici.
Essa viene utilizzata per trasportare farmaci selettivamente in queste cellule. Il coniugato L-HSA-DOXO è stato preparato per aumentare l’attività antineoplastica e ridurre la tossicità extra-epatica della DOXO nel trattamento degli epatocarcinomi. In esperimenti in animali da laboratorio la L-HSA-DOXO ha dato risultati molto promettenti. Finora esistono solo pubblicazioni scientifiche e non brevetti su questo coniugato.
Il deposito di una domanda di brevetto per un processo vantaggioso di sintesi della L-HSA-DOXO può senza dubbio invogliare una industria farmaceutica alla sua acquisizione per iniziare studi clinici sulla efficacia e tollerabilità del coniugato nel trattamento chemioterapeutico degli epatocarcinomi umani, uno dei principali problemi medici attuali.
Descrizione
La coniugazione della DOXO alla L-HSA è ottenuta usando un derivato del farmaco caratterizzato da un "linker" ((6-maleinimidocaproil)-idrazone) che con una estremità è unito al farmaco da un legame idrazonico e all’altra estremità porta un gruppo maleimidico che reagisce con i gruppi SH della proteina formando un legame tioetereo.
Il legame idrazonico non è rotto a pH neutro, assicurando così la stabilità del coniugato nel sangue, ma è rapidamente idrolizzato ai valori di pH acido degli endosomi e dei lisosomi, permettendo così un rapido distacco del farmaco dopo penetrazione del coniugato nelle cellule. La procedura di coniugazione finora seguita comporta la preliminare introduzione di gruppi SH nella molecola di L-HSA mediante l’uso di iminotiolano.
Questa procedura ha aspetti negativi, perché la preparazione di L-HSA tiolata mediante iminotiolano richiede molto tempo e comporta l’introduzione nella L-HSA di molecole estranee all’organismo (iminotiolano, iodoacetamide). Nella nuova procedura per cui si chiede il brevetto i gruppi SH sono resi disponibili mediante riduzione dei legami disulfidici della L-HSA con l’uso di agenti riducenti non tiolici quali le trialchil-fosfine. Questa nuova procedura è molto semplice, rapida e dà risultati riproducibili.
Vantaggi
Il coniugato è indirizzato al trattamento di una patologia (epatocarcinoma) molto diffusa per la quale allo stato attuale non esistono trattamenti chemioterapeutici codificati.
Keywords
Coniugati, doxorubicina, albumina umana, lattosaminata.