Data di deposito: 20/09/2005
Ambito territoriale di tutela: Italia
Inv. Prof. Luigi Fiume, Dott.ssa Giuseppina Di Stefano (Dipartimento di Patologia Sperimentale)
Background
Nella letteratura scientifica sono descritti molti coniugati della doxorubicina con vettori macromolecolari per migliorare l’efficacia del farmaco nella chemioterapia dei tumori (non specificatamente degli epatocarcinomi).
Il razionale di questi tentativi è quello di un più lento rilascio del farmaco nell’organismo (che però ne aumenta anche la tossicità) e di un preferenziale accumulo dei vettori nel tessuto neoplastico, per una maggiore permeabilità dei capillari tumorali rispetto a quelli dei tessuti normali. Specificamente indirizzato alla chemioterapia degli epatocarcinomi che mantengono il recettore per le asialoglicoproteine, è un coniugato ottenuto legando la doxorubicina a copolimeri galattosilati della N-(2-idrossipropil) metacrilamide (pHPMA) mediante un legame peptidico con uno "spacer" tetrapeptidico (O’Hare KB, et al., Hepatology 1989; 10: 207-214; Seymour LW, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1668-1676).
Questo coniugato presenta però definitivi aspetti negativi: i pHPMA copolimeri che formano lo scheletro del coniugato sono largamente non biodegradabili (Seymour LW Adv Drug Deliv Rev 1994; 14: 89-111) e sono composti da molecole di differente peso molecolare (Goddard P, et al. J Control Release 1989; 10: 5-16) la proporzione delle quali cambia nelle diverse preparazioni, facendo presumibilmente variare la farmacocinetica del coniugato. Inoltre, dati recenti (Hovorka O, et al. J Control Release 2002; 80: 101-117) indicano che all’interno delle cellule la doxorubicina è rilasciata dallo "spacer" tetrapeptidico del complesso pHPMA-doxorubicina solo in minute quantità; pertanto la citotossicità di questo complesso è probabilmente dovuta al danno delle membrane endosomiche e lisosomiche causato dal farmaco nella sua forma coniugata (Hovorka O, et al. J Control Release 2002; 80: 101-117) ed è con molta probabilità esercitata indiscriminatamente sia sugli epatociti normali sia su quelli neoplastici.
Descrizione
L’invenzione descrive l’uso di un coniugato della doxorubicina con albumina umana lattosaminata per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento di epatocarcinomi che non esprimono il recettore per le asialoglicoproteine. Tali composizioni, normalmente in forma di soluzioni acquose, presentano il vantaggio di poter essere somministrate a pazienti a cui non è stata effettuata una precedente biopsia epatica.
Vantaggi
Il carcinoma epatocellulare (HCC) è uno dei maggiori problemi medici attuali per la sua diffusione (circa un milione di nuovi casi ogni anno) e per la mancanza di una efficace chemioterapia. Un farmaco che ha dimostrato un’attività su questi tumori è la doxorubicina (DOXO), il cui uso è però impedito dai gravi effetti tossici prodotti sul cuore, midollo osseo e intestino dalle dosi efficaci sugli HCCs. Per aumentare l’attività antineoplastica della DOXO e per ridurne la tossicità nel trattamento degli HCCs, noi abbiamo coniugato (cioè legato chimicamente) questo farmaco all’albumina umana lattosaminata (L-HSA) (Di Stefano G et al. Dig Liver Dis 2003;35 428-433). Anche il procedimento di coniugazione è coperto da altro brevetto dell’Università di Bologna.
La L-HSA è una neoglicoproteina che espone residui di galattosio e funziona da "carrier" epatotropico di farmaci perché entra selettivamente negli epatociti dopo interazione con una molecola recettoriale (ASGP-R) presente solo su queste cellule e capace di internalizzare le macromolecole con residui di galattosio. (I coniugati L-HSA-farmaco una volta penetrati negli epatociti rilasciano il farmaco che viene così a trovarsi concentrato in queste cellule; Fiume L et al. J. Viral Hepat 1997;4: 363-370) Il recettore ASGP-R è mantenuto dalle cellule degli HCCs ben differenziati (WD HCCs) mentre non è espresso dalle cellule degli HCCs poco differenziati (PD HCCs) (Sawamura T, et al. Gastroenterology 1984; 87: 1217-1221; Hyodo I, et al. Liver 1993; 13: 80-85; Trerè D, et al. Br J Cancer 1999; 81: 404-408).
Lo scopo per cui è stato sintetizzato il coniugato L-HSA-DOXO è stato quello di ottenere un accumulo della DOXO nei WD HCCs che mantengono il recettore riducendo nel contempo le concentrazioni del farmaco (e quindi la sua tossicità) nei tessuti extraepatici. L’invenzione rivendica l’uso del coniugato anche nel trattamento degli epatocarcinomi che non esprimono il recettore per le asialoglicoproteine e che sono la grande maggioranza al momento della loro diagnosi (brevetto di secondo uso).
Keywords
Hepatocellular carcinoma targeted doxorubicin
New chemotherapy for hepatocellular carcinoma
Doxorubicin selectively addressed to hepatocellular carcinoma.